加西亚·马尔克斯在接受中国学者陈众议的采访时断言，他所有的作品都有一个相同的主题——孤独，而且他计划今后每年一部的新作也将有同样的主题。在同朋友门多萨的对话中，加西亚·马尔克斯指出，孤独是一种“人人都会遇到的问题”，而他自己则正是“专门表达这种情感”的作家。从他的著作来看，这一声明并非虚言。他的作品确实从各个角度描绘了孤独的种种存在形态：《家长的没落》诠释了权力的孤独，《枯枝败叶》诠释了自我封闭式的孤独，《霍乱时期的爱情》诠释了爱情的孤独，等等。《百年孤独》在加西亚·马尔克斯的所有著作中占有非常重要的地位，它是一部关于孤独的综合性“大词典”，小说的丰富和博大就充分地体现在孤独这个主题之中。在加西亚·马尔克斯的笔下，孤独是一个内涵极为复杂的慨念。《百年孤独》中出现的每一个人物都以自己独特的体验感受到不同类型的孤独情感，他们分别从个体存在的角度阐述了孤独的心理学内涵；其次，作为现实语境的拉丁美洲社会历史从更为广阔的角度、以更加沉重的态度展现了孤独的社会学含义。
在布恩蒂亚家族的所有成员中，第一代人霍·阿·布恩蒂亚和第六代人奥雷连诺·布恩蒂亚是最为聪慧、最为出色的。两者都是无辜地沦陷人孤独之中的好人。前者由于天才的想象力超越了大自然的创造力和人类科学认识的极限，从而步入高高在上的神秘的无人之境；后者则由于命运安排他成为家族的最后幸存者，同时也是不受欢迎的人，因此而备遭孤独的折磨。霍·阿·布恩帝亚创建了马孔多小镇，而奥雷连诺·布恩帝亚则在破落而孤寂的家宅中宣布并目睹了自己与之同归于尽的马孔多小镇的毁灭。
对于霍·阿·布恩蒂亚来说，科学的探索曾经是高于一切的，为了证明磁铁的采金功能，他用全部家产（一头骡子和两只山羊）从吉卜赛人梅尔加德斯手中换来两块磁铁；为了证明放大镜的战略咸力，“他把阳光的焦点射到自己身上，因此受到灼伤”。他根据航海图和航海仪器“设想了空间的概念”，从此，不用走出自己的房间，“就能在陌生的海洋上航行，考察荒无人烟的土地……”。他甚至仅凭观象仪就证明了“地球是圆的，像橙子”。他曾经被照相机吓破了胆，但又很快地掌握了这门技术，并企图用它来取得“上帝存在的科学证明”，因为，在他看既然照相术能够拍摄出人的形象，那么上帝的形象肯定也能够被拍摄出来，但是，他终于没有能够拍摄到上帝的形象，所以他便不得不“相信上帝是不存在的”。
霍·阿·布恩蒂亚对于马孔多小镇（它可以被读解为人类社会的缩影）的第二个创造性功绩是把时钟引进了这个以鸟鸣报时的小镇，机械时间取代自然时间标志着马孔多从原始乌托邦进人了现代社会。霍·阿·布恩蒂亚甚至“把钟上的发条连接在一个自动芭蕾舞女演员身上，这玩具在本身的音乐伴奏下不停地舞蹈了三天。”但是，他对永动器的热衷，则意味着他已经超越了科学，进人了永恒的时刻。最后，他终于完全丧失时间感，陷人永远的、如痴如狂的孤独之中。总而言之，第一代布恩蒂亚的孤独是天才的孤独，他的思维超越了常人的极限，从而步入了他个人独享的神奇而无法传达的孤独世界。
相比较而言，第六代奥雷连诺·布恩蒂亚却是被命运选出来承担孤独的可怜虫。他生活在一个衰败而没落的时代，注定要代表一个行将消失的家族，忍受命运赐予的孤独。奥雷连诺·布恩蒂亚是一个私生子，没有出现在世人面前的权利。他一直被祖母藏在梅尔加德斯的房间里，“背诵破书中的幻想故事，阅读赫尔曼·克里珀修士的学说简述，看看关于鬼神学的短评，了解点金石的寻找方法，细读诺斯特拉达马斯的《世纪》和关于瘟疫的研究文章，就这样跨过了少年时代；他对自已的时代没有任何概念，却掌握了中世纪人类最重要的科学知识。”他在大英百科全书的启发下确认梅尔加德斯的预言书是用梵文写成的。而且，又在梅尔加德斯预言书的提示下，奥雷连诺·布恩蒂亚买回了一本梵文语法书，掌握了这个神秘的语言。但是，命运并没有给他拯救自己的机会。他无可避免地陷入了自己的姨妈阿玛兰塔·乌苏娜的情网，因而放弃了对预言书的进一步解读。这“一对情人失去了现实感和时间观念”，深陷于“使坟墓里的菲兰达惊得发抖”的情欲中。最终，“在这座只需要一阵凤就会倒塌的房子里，他们越来越习惯于孤独的生活。”
综上可见，霍·阿·布恩蒂亚和奥雷连诺·布恩蒂亚这两位布恩蒂亚家族中的杰出代表分别象征着人类的科学探索阶段和文明堕落的时期。他们都不是真实的人物，而是某种声音。他们孤独都是无可避免的，同对又昭示着一种境界和命运。
此外，小说中作者着墨最多的人物之一还有奥雷连诺上校，他忍受着权力的孤独，引起了作者极大的同情和共鸣。在奥雷连诺上校的一生中，虚荣心、自尊心、荣誉感标志着他走向孤独的足迹。青年时期，奥雷连诺由于瘦小，在高大魁梧的哥哥面前自惭形秽，受到心理上的压抑，所以拒绝与一切女人来往，整天躲在父亲的实验室里，制作小首饰。奥雷连诺上校是在自尊心的引导下，“出于骄傲才参加战斗的”，而且他知道：“只要放弃了自尊心，他就能终止战争的恶性循环”。然而，阻止他走这一步的正是日益增加的荣誉感。荣誉感是对权力的最明确的认可和渴望。奥雷连诺上校在荣誉感的驱动下，走向了通往暴君、独裁者的旅程。他枪杀了保守派镇长，残杀了他的妻子，唆使部下暗杀了反叛的泰菲罗将军……而当他醉心的权力到手之后，他只感到“彻骨的寒冷”、无边的恐惧、死一般的冷漠和难以逃避的幻灭。他终于在一个漫长酌黑夜重新发现“普通人的生活是可贵的”。于是他宣布“滑稽戏收场啦”，然后以更加残酷的行为镇压自己曾领导的起义，以便获得失败，结束战争。但是他从权力的孤独中解脱之后，旋即又陷入精神空虚的死一般的孤独之中。为了等待来之不易的死，他回到父亲的实验室里，制作小金鱼。“他把金鱼换成金币，然后又把金币变成金鱼，就这样没完没了，卖得越多，活儿就干得越多。”奥雷连诺上校的特别之处还在于，他具有预言能力。他的这种超人的才能既是他获取权力的首要条件，也是他能够顿悟权力的虚妄、走向空寂的重要原因。奥雷连诺还在他妈妈乌苏娜的肚子里就开始啼哭，仿佛预见到了人世间等待着他的痛苦；他一出生就用恐惧的目光注视着家中摇摇欲坠的天花板，似乎从一开始就敏感到这个家族的衰败；他知道自己外出打仗时家里所发生的一切。他的名言是：一切都是可以预先知道的。也许，正是这种超人的预见能力，使他注定要超越权力、荣誉、善良的惰感和生命的种种乐趣，走向死亡般的无聊、冷漠和孤寂。
阿玛兰塔、雷贝卡和俏姑娘雷梅黛丝是小说中较为重要的三位女性，她们分别以恨、爱和纯洁展现了女性情感世界的丰富和复杂。阿玛兰塔和雷贝卡的孤独是狂乱的情欲一手造成的。她们原本是一对好姐妹，不幸同时爱上了一位意大利调琴师，雷贝卡爱情上的胜利引起了阿玛兰塔的嫉妒和仇恨，她因此而坚信“爱情是危险的，没有好结果的”。当那位意大利调琴师遭到雷贝卡的抛弃又转而向阿玛兰塔求婚时，她虽然仍然爱着他，却断然拒绝了；她对马克斯上校的感情交织了同情和虐待的成分；而她同侄儿的乱伦游戏则是出于本能的欲望和某种自我怜悯的念头。从精神分析学来看，阿玛兰塔的行为体现为病态的症状，即所谓“吞没焦虑”：“为了与他人相联系，人需要一种坚实可靠的自主性身分感。然而，在生活中任何联系都会使个体面临丧失身分的考验，由此产生的焦虑就是所谓吞没焦虑。……伤入吞没焦虑的个体，其用以维护自身身分的主要手段是孤立。”对于这种人来说，被人爱比被人恨更可怕，因为被爱就意味着被淹没、被吞噬，因为“被他人所爱，相当于置身于强制性的承诺之下。”阿玛兰塔就在这样一种病态的“吞没焦虑”中走向绝望和孤独。与阿玛兰塔相反，雷贝卡疯狂地投人到爱和性欲之中，希望被包围、被窒息……她少女时代第一次恋爱就是出于对爱情的渴望，至于恋爱的对象倒并不重要。她同与自已同样疯狂的霍·阿卡蒂奥结婚之后，过着极度纵欲的生活。雷贝卡的孤独是她丈夫的死造成的，但是，谁杀死了她丈夫？也许是为了驱散我们的怀疑（也许正是为了提醒我们）？作者在小说中预先反驳说：‘“雷贝卡为什么要打死一个使她幸福的人”呢？但是，读者仍然会怀疑她就像福克纳的爱米丽一样，为了永远地占有自己的爱人，宁愿杀了他。无论如何，在丈夫神秘地死后，雷贝卡过上了完全与世隔绝的生活，就像一个活死人一般，似乎在这样的孤独中体味到了某种平静。与阿玛兰塔和雷贝卡完全不同，俏姑娘雷梅黛丝是完美的化身。她有着绝色的容貌和最纯洁的心灵。但是，她的美似乎太过极端，她的心灵超越了爱、恨、嫉妒、同情、忧郁和痛苦等一切人类普遍的惰感，趋向死一般的宁静。这一切都注定了她将无法久留人世，更规定了她孤独的命运。她的飞天之行象征着完美是无法在尘世间因存的，而且，对完美的追求是致命的，当然，更是伴随着孤独的。
在《百年孤独》中，个人的命运和孤独体验编织成了一部家族史，而这部家族史同时也代表了一部民族史。这个民族的孤独主要就体现在，本土文化与异域文化的冲突再现了拉丁美洲人民无所适从的精神境况：这里的人民在自己的家园里却成了陌生人。在西班牙的殖民统治下，西方文化成为拉丁美洲文化中的权力话语。西班牙式的教育标志着风度、修养和正统，而马孔多（小说中一个虚构的城镇，但是也可以被读解为整个拉丁美洲的象征）人原先那种自由而快乐的生活则被认为是充满了罪恶的。家族的女主人乌苏娜在媳妇菲兰达（西方文明和教养的典型代表）来到这个家族之后，陷人了“黯然无光的暮年的孤独”。文化上的差异使得乌苏柳这位拉丁美洲人民的优秀代表丧失了原有的判断力：“那些靠直觉弄得清楚的东西，她想用眼睛去看，就失误了。”她不得不“完全改变了自己关于子孙后代的看法”。
即使从西班牙的殖民统治下独立之后，西方文化的人侵也没有停下脚步。随着西方先进的科学文化的传入，各种西方文化话语相继侵人了马孔多：“停泊在马孔多镇的第一艘也是最后一艘轮船”，其实只是一只“巴里萨木扎成的木筏”，他是霍·阿卡蒂奥第二的“失败的创举”。这只木筏并不是他的外祖父的梦想的实现，而是一个巨大的讽刺，因为它带来的不是伟大的发明，而是所谓“新的生活气息”：法国妓女们“那种出色的技艺改变了传统的爱情方式”，她们“发起了血腥的狂欢节，一连三天使马孔多陷入了疯狂的状态。”狂欢节给马孔多的人民带来的不是快乐和解放，而是欺骗、恐怖、混乱和屠杀。在马孔多的狂欢节中，“枪弹的闪光淹没了焰火的光彩”，狂欢后的广场上一片尸体。不仅如此，狂欢节还使马孔多陷入一种不可理喻的狂欢情绪。奥雷连诺第二就是这种情绪的突出代表。他狂呼：“繁殖吧，生命短暂呀！”他有一个性欲极端旺盛的情妇，这个女人接近任何牲畜都会使它们疯狂地繁殖起来；他每天在家中大摆宴席，招待各路朋友和不断涌入马孔多的外国人……然而，他的疯狂只不过是孤独的另一种形式，他晚年凄凉的情景和他痛苦的死亡都证明了这一点。
当火车第一次开进马孔多时，“在这片刻间，马孔多被可怕的汽笛声和扑味扑味的喷气声吓得战栗起来。”“这列样子好看的黄色火车注定要给马孔多带来那么多的怀疑和肯定，带来那么多的好事和坏事，带来那么多的变化、灾难和忧愁。”火车给马孔多人带来了电灯、电话和电影，使他们享受到现代文明的舒适和方使；火车也给马孔多人带来香蕉公司，使他们的生活偏离了常规，走向毁灭。在加西亚·马尔克斯的笔下，香蕉公司掀起的“香蕉热”是“同战争有某种关系”的，但是，这是一场真正的和平演变。蜂拥而至的外国人把马孔多闹得天翻地覆，“他们借助上帝的力量，改变了雨水的状况，缩短了庄稼成熟的时期，迁移了河道……”但是，他们所带来的并非仅仅是科学上的奇迹，更重要的还是社会文化上的偏见。他们带来了尊卑等级制和种族歧视。“他们又在铁道的另一边建立了一个市镇”，“整个街区都围上了很高的金属栅栏，活像一个硕大的电气化养鸡场。”“专横傲慢的外国人代替了地方官吏”。代表政府的士兵们仿佛都“患着盲目服从的淋巴腺鼠疫症”。他们在一次镇压工人反抗外国人欺压的大罢工中残酷地杀害了三千多名工人，并且还无耻地否认这一事实，宣布：“没有一个人死去，工人们都安全回家了。”
总之，随轮船和火车而来的一切都象征化地再现了拉丁美洲人民在西方霸权势力控制下所遭受的痛苦：他们认不出自己的市镇、相互残杀、丧失了原有的自尊和起码的人格，一切抗争和努力都归于失败，人们在绝望中走向最深刻的孤独——死亡。最后，马孔多小镇在一阵狂凤中飞上了天，消失得无影无踪。
